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Abstract #5/100
AVAGAST試験の探索的検討: 疾患サブタイプ別の解析と日本および他国におけるplacebo群の比較・検討
AVAGAST試験は進行胃癌初回治療例を対象に、化学療法 (Capecitabine + Cisplatin [XP療法]) へのBevacizumabの上乗せ効果を検討した国際共同第III相試験である。主要評価項目であるoverall survival (OS) に有意差はみられずnegativeな結果であったが1,2)、地域差が大きく、Bevacizumabの効果を得られる患者群を特定する探索的な検討が続けられている。2012年 消化器癌シンポジウムでは、疾患サブタイプ別の解析結果と、日本および他国のplacebo群の比較・検討結果が報告された。
サブグループ解析から見えてくる国際共同試験の難しさ
しかし、何故それほどアジアと欧米の治療効果が異なるのであろうか。それに対する回答の1つとして、我が国とその他の国におけるplacebo群 (XP群) の生存解析の結果が四国がんセンターの仁科先生から報告された (abst #100)。その結果、腹膜播種単独症例において我が国のprogression-free survival (PFS)、OSが有意に良好であった。我が国では欧米に比較し、腫瘍量の少ない腹膜播種症例が多く含まれていた可能性も指摘されているが、OSに関しては二次治療以降の影響や、全身管理の影響が大きいものと思われる。しかし、確かに我が国と欧米ではdiffuse typeの胃癌の生物学的特性が異なる可能性もあり、今後検討すべき課題の1つと思われる。
AVAGAST試験は2010年の米国臨床腫瘍学会年次集会での発表以来、ESMO、消化器癌シンポジウムとさまざまなサブグループ解析やバイオマーカー解析が報告されてきた。こういったさまざまな検討を以てしても未だ有効症例の絞り込みが明確になされているとは言い難い。むしろ国際共同試験の問題点がますますclose upされてきたという印象であり、今後の新薬開発において大きな課題であろう。
Abstract #5
AVAGAST試験登録症例における疾患サブタイプ別の生存解析
Survival analysis according to disease subtype in AVAGAST: first-line bevacizumab or placebo plus chemotherapy in patients with advanced gastric cancer
Manish A. Shah, et al.
胃癌は組織学的にヘテロな疾患であり、疫学および危険因子、遺伝子発現プロファイルにより3つのサブタイプに分類できるが3,4) (表1)、実臨床では1つの疾患として画一的に治療されている。そこで、AVAGAST試験登録症例を3つのサブタイプに分類し、これらのサブタイプが予後予測因子ならびにBevacizumabの効果予測因子になり得るかを検討した。また、各サブタイプにおける血管新生バイオマーカーの発現レベルを調べた。
解析対象となったのは全774例中733例 (アジア・太平洋355例、欧米378例) であった。タイプ1は9.5%、タイプ2は52.1%、タイプ3は38.3%であった。
各サブタイプのOSの中央値を比較した結果、Bevacizumab投与の有無にかかわらず、タイプ2ではタイプ3に比べ予後が不良であり (10.3ヵ月 vs. 11.7ヵ月, HR=0.82, 95% CI: 0.68-1.00)、特に欧米において顕著であった (8.0ヵ月 vs. 11.1ヵ月, HR=0.68, 95% CI: 0.53-0.89)。
欧米の登録症例を対象にBevacizumabの効果予測因子としての疾患サブタイプを比較した結果、タイプ2および3の患者でBevacizumabの上乗せ効果が認められた (表2)。
各サブタイプのOSの中央値を比較した結果、Bevacizumab投与の有無にかかわらず、タイプ2ではタイプ3に比べ予後が不良であり (10.3ヵ月 vs. 11.7ヵ月, HR=0.82, 95% CI: 0.68-1.00)、特に欧米において顕著であった (8.0ヵ月 vs. 11.1ヵ月, HR=0.68, 95% CI: 0.53-0.89)。
欧米の登録症例を対象にBevacizumabの効果予測因子としての疾患サブタイプを比較した結果、タイプ2および3の患者でBevacizumabの上乗せ効果が認められた (表2)。
pVEGF-A (772例) ならびにneuropilin-1 [NRP-1] (679例)*について検討した結果、タイプ1では全体に比べpVEGF-Aが低くNRP-1が高い傾向にあり、最もBevacizumabの効果が得られにくい群と考えられた。それに対し、タイプ2ではNRP-1が低く、タイプ3ではpVEGF-Aが高かったことから、Bevacizumabの効果が得られやすい群と考えられた。
*ESMO 2010 (174PD)、The European Multidisciplinary Cancer Congress 2011 (ESMO 2011; 803, 804) においてneuropilin低値ならびにpVEGF-A高値がBevacizumabのpositiveな効果予測因子である可能性が報告されている。
*ESMO 2010 (174PD)、The European Multidisciplinary Cancer Congress 2011 (ESMO 2011; 803, 804) においてneuropilin低値ならびにpVEGF-A高値がBevacizumabのpositiveな効果予測因子である可能性が報告されている。
胃癌は単一の疾患ではなく、3つの疾患サブタイプによって異なる予後を有する可能性が示された。全ての地域において、タイプ3に比べタイプ2の予後が不良であった。また、欧米のタイプ2および3の患者では、化学療法にBevacizumabを併用することで予後の改善が得られると考えられた。Bevacizumabの有望な効果予測因子であるNRP-1およびpVEGF-Aによって各サブタイプの予後の根拠が示されたことから、今後のさらなる検討が期待される。
Abstract #100
AVAGAST試験の患者背景にみる地域差:日本および他国のplacebo群の探索的な比較・検討
Regional differences in patient characteristics of AVAGAST: An exploratory comparison between Japanese patients and rest of world patients in the placebo arm
Tomohiro Nishina, et al.
AVAGAST試験の結果には地域差がみられたが、特に顕著であったのがアジアと欧米のplacebo群のPFSであった (アジア5.6ヵ月 vs. 欧米4.4ヵ月) 1,2)。探索的解析として、日本と他国におけるplacebo群の予後を比較・検討した。
解析対象は本試験のplacebo群387例。日本は94例、他国は293例であった。
PFSは日本が他国に比べて良好な傾向にあった (HR=1.25 [95% CI: 0.97-1.60])。サブグループでは肝転移のない症例 (同1.39 [1.03-1.87])、diffuse / mixed type (同1.37 [1.01-1.85])、腹膜播種症例 (同1.72 [1.21-2.44])、腹膜播種単独症例 (同2.22 [1.06-4.66]) で明らかに良好であったが、腹膜播種単独症例を除いた比較ではその差は小さくなった (同1.11 [0.85-1.46]) 。
OSは日本が他国に比べ明らかに良好であった (HR=1.57 [96% CI: 1.17-2.10])。その主な要因として、後治療の実施率の高さが考えられた (日本76% vs. 他国37%)。OSにおいても、PFSと同じく腹膜播種症例で特に差がみられた 。
さらに、全身腫瘍量との関連が考えられる背景因子別に予後を比較した (表3)。その結果、全身腫瘍量が少ない群では他国に比べ日本が優れており、腫瘍量が多い群では他国との差は小さくなる傾向にあった。
PFSは日本が他国に比べて良好な傾向にあった (HR=1.25 [95% CI: 0.97-1.60])。サブグループでは肝転移のない症例 (同1.39 [1.03-1.87])、diffuse / mixed type (同1.37 [1.01-1.85])、腹膜播種症例 (同1.72 [1.21-2.44])、腹膜播種単独症例 (同2.22 [1.06-4.66]) で明らかに良好であったが、腹膜播種単独症例を除いた比較ではその差は小さくなった (同1.11 [0.85-1.46]) 。
OSは日本が他国に比べ明らかに良好であった (HR=1.57 [96% CI: 1.17-2.10])。その主な要因として、後治療の実施率の高さが考えられた (日本76% vs. 他国37%)。OSにおいても、PFSと同じく腹膜播種症例で特に差がみられた 。
さらに、全身腫瘍量との関連が考えられる背景因子別に予後を比較した (表3)。その結果、全身腫瘍量が少ない群では他国に比べ日本が優れており、腫瘍量が多い群では他国との差は小さくなる傾向にあった。
探索的解析の結果、腹膜播種を有する症例において、日本の予後は他国に比べて優れており、特に腹膜播種単独例で顕著であった。大規模検診における早期発見・早期診断により腫瘍量の少ない症例が多いこと、また進行胃癌に対する2nd-line治療が浸透していることが、本試験結果における地域差の1つの説明になると考えられる。
Reference
1) Kang YK, et al.: 2010 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology®: abst #LBA4007 [学会レポート]
2) Ohtsu A, et al.: J Clin Oncol. 29(30): 3968-3976, 2011 [PubMed][論文紹介]
3) Shah MA, Kelsen DP: J Natl Compr Canc Netw. 8(4): 437-447, 2010 [PubMed]
4) Shah MA, et al.: Clin Cancer Res. 17(9): 2693-2701, 2011 [PubMed]
5) Shah MA, et al.: ESMO 2010: abst #174PD [ESMO 2010レポート]
6) Van Cutsem E, et al.: The European Multidisciplinary Cancer Congress 2011 (16th ECCO-36th ESMO): abst #803 [ESMO 2011レポート]
7) Jayson GC, et al.: The European Multidisciplinary Cancer Congress 2011 (16th ECCO-36th ESMO): abst #804
1) Kang YK, et al.: 2010 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology®: abst #LBA4007 [学会レポート]
2) Ohtsu A, et al.: J Clin Oncol. 29(30): 3968-3976, 2011 [PubMed][論文紹介]
3) Shah MA, Kelsen DP: J Natl Compr Canc Netw. 8(4): 437-447, 2010 [PubMed]
4) Shah MA, et al.: Clin Cancer Res. 17(9): 2693-2701, 2011 [PubMed]
5) Shah MA, et al.: ESMO 2010: abst #174PD [ESMO 2010レポート]
6) Van Cutsem E, et al.: The European Multidisciplinary Cancer Congress 2011 (16th ECCO-36th ESMO): abst #803 [ESMO 2011レポート]
7) Jayson GC, et al.: The European Multidisciplinary Cancer Congress 2011 (16th ECCO-36th ESMO): abst #804
関連リンク
論文紹介
進行胃癌に対するfirst-line治療としてのbevacizumab+化学療法:第III相placebo対照二重盲検無作為化比較試験 (Ohtsu A. et al., J Clin Oncol., 2011) 2010年 米国臨床腫瘍学会年次集会 #LBA4007
AVAGAST試験: 進行胃癌初回治療例に対するcapecitabine + cisplatin + bevacizumab療法とcapecitabine + cisplatin + placebo療法の無作為化第III相試験 2010年 米国臨床腫瘍学会年次集会 現地座談会
#LBA4007 AVAGAST試験/進行胃癌に対するBevacizumabの有用性 ESMO 2010 #713P / 174PD
AVAGAST試験: 進行胃癌初回治療例に対するCapecitabine + Cisplatin + Bevacizumab療法とCapecitabine + Cisplatin + placebo療法の無作為化比較第III相試験: バイオマーカー解析を含む最新報告 ESMO 2011 #803
転移を有する膵癌患者に対するGemcitabine + Erlotinib±Bevacizumab療法を検討した無作為化比較第III相試験 (AVITA試験): 血液生化学的バイオマーカーの解析
論文紹介
進行胃癌に対するfirst-line治療としてのbevacizumab+化学療法:第III相placebo対照二重盲検無作為化比較試験 (Ohtsu A. et al., J Clin Oncol., 2011) 2010年 米国臨床腫瘍学会年次集会 #LBA4007
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