背景と目的
アジア人ではUGT1A1 遺伝子多型のうちUGT1A1*6 、UGT1A1*28 がCPT-11による重篤な好中球減少の発症リスクとなることが報告されている。しかし、大腸癌患者におけるUGT1A1 遺伝子多型検査の意義は未だ十分な検討が行われていない。そこで、UGT1A1 遺伝子多型とCPT-11ベースレジメンの臨床結果との関連性について、前向き観察研究を行った。
対象と方法
2009年10月?2012年3月までにCPT-11ベースの化学療法 (FOLFIRI療法、IRIS療法、SIR療法、CPT-11単独療法) を施行する患者1,376例を対象に、多施設前向き観察研究を行った。
UGT1A1 遺伝子多型は、野生型 (*1/*1 )、ヘテロ型 (*1/*6, *1/*28 )、ホモ型 (*6/*6, *6/*28, *28/*28 ) に分けて検討し、治療開始後1サイクル目にgrade 3/4の重篤な好中球減少が発現するリスク因子を、多重ロジスティック回帰分析から明らかにし、ノモグラムを作成した。また、このノモグラムの外的妥当性について、別の患者コホート (external validation cohort) 350例を用いて検討した。
結果
該当患者1,376例のうち、治療開始後1サイクル目の有害事象、投与量などの情報が得られた1,312例がノモグラム作成のための解析対象となった。UGT1A1 遺伝子多型の割合は野生型48%、ヘテロ型41%、ホモ型11%であった。1サイクル目でのgrade 3/4の好中球減少発症割合は野生型 (18.9%) と比較して、ヘテロ型 (26.5%: OR=1.618, p=0.0008) およびホモ型 (42.1%: OR=3.195, p<0.0001) において有意に高かった。Grade 3/4の下痢発症割合は、野生型 (2.1%) と比較してヘテロ型では差は認めないものの (2.4%: OR=1.152, p=0.7250)、ホモ型 (5.5%: OR=3.062, p=0.0172) では有意に高頻度であった (図1)。
図1
多重ロジスティック回帰分析から有意差の認められた重篤な好中球減少のリスク因子は、治療レジメン、初回のCPT-11投与量、性別、年齢、UGT1A1 遺伝子多型、PS、治療前好中球数、治療前総ビリルビン値であった。これらの因子を用いて、ノモグラムを作成した (図2)。
図2
このノモグラムのc-index (concordance-index) は0.693であり、UGT1A1 遺伝子多型のみを用いた予測 (c-index 0.593) と比較して良好であった。また、external validation cohortにおいて、このノモグラムが有用であるかの確認を行ったところ、c-index 0.702と良好であった (表1)。
表1
結論
CPT-11ベースの化学療法を施行した大腸癌患者における重篤な好中球減少の発症には、UGT1A1 遺伝子多型だけでなく他の複数の臨床的因子が関連していた。これらの因子から作成したノモグラムは実臨床においても有用であることが確認された。
コメント
ノモグラムはグラフィカルな計算のための道具であり、もともとはフランスの技術者によって開発されたものである。腫瘍学領域においては前立腺癌患者の予後を予測する目的で、Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのKattanらによって開発されたものが初めである。これまで胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、GISTなど様々な癌種において予後予測のノモグラムが作成されている。予後予測以外ではGFRや、薬剤投与量などの計算にも用いられているが、化学療法における副作用予測に応用されたのはこの報告が初めてである。
本研究では、1,312例という多数例によってノモグラムが新たに作成され、350例のexternal cohortによってvalidationがなされた。予測式の信頼性を表す指標であるc-indexはtest caseで0.693、validation cohortで0.702と極めて満足のいく値を示していた。今後、CPT-11投与予定症例においてこのノモグラムにより好中球減少を予測できる可能性が示唆された。
(レポート：谷口 浩也 監修・コメント：寺島 雅典)