Abstract #4067

切除不能進行・再発胃癌2nd-line治療例を対象とした臨床試験における生存期間と他のエンドポイントの関連

Correlation between overall survival and other endpoints in clinical trials of second-line chemotherapy for patients with advanced gastric cancer

 

Kohei Shitara, et al.

背景と目的

　切除不能進行・再発胃癌2nd-line治療例を対象とした第II相試験、第III相試験におけるOS (overall survival)、PFS (progression-free survival)/ TTP (time to progression)、RR (response rate)、DCR (disease control rate) との関連を検討する。

対象と方法

対象：MEDLINE (2002年1月-2012年1月) 、米国臨床腫瘍学会年次集会 (2002-2011) 、消化器癌シンポジウム (2002-2012) 、ESMO (2002-2012) より下記の基準を満たす論文および抄録の検索を行った。

1. ・適格基準
   
   1. 　1. 切除不能進行・再発胃癌既治療例を対象とした化学療法の前向き試験
   2. 　2. PFS/TTP、OSが報告されている
2. ・除外基準
   
   1. 　1. 放射線療法や手術 (術前、術後) など他の治療法を併用した試験
   2. 　2. HR、Kaplan-Meier曲線のどちらも報告していない試験
3. 方法：
   
   1. 　1. 論文または抄録よりPFS/TTP、ORR、DCR、OSを抜粋
   2. 　2. 論文または抄録よりHRを抜粋するか、RCT (randomized controlled trial) で
      　 記載がなければ推定¹⁾
   3. 　3. 相関はThe nonparametric Spearman rank correlation coefficient (ρ)
      　 にて検討
   4. 　4. サブグループ解析にてheterogeneityを評価

結果

　解析対象は4つのRCTを含む56試験であり、治療法は61、対象は3,038症例であった (図1、表1) 。

図1

表1

　56試験のうち、アジアで実施されたのは34試験、アジア以外では20試験、全世界で実施されたのは2試験であった。アジアで実施された試験のPFS中央値は3.0ヵ月、アジア以外では3.3ヵ月と同程度であった。一方、OS中央値はアジアで実施された試験の方が良好であった (各々8.0ヵ月、6.0ヵ月、p<0.01) 。PFS/TTPとOSとの相関は中程度 (ρ=0.52、図2) であり、TTP (ρ=0.29) よりPFS (ρ=0.62) で、また、アジア実施された試験 (ρ=0.32) よりアジア以外で行われた試験 (ρ=0.73) で相関が高い傾向にあった (図3) 。

図2

図3

　Fluorouracil、Cisplatin不応例を対象とした12試験におけるPFS/TTPとOSの相関は低かった (ρ=0.48) 。RRとOS、DCRとOSとの相関も高くなかった (RR: ρ=0.30、DCR: ρ=0.53、図4、5) 。解析対象に含まれたRCTは4試験と少なかったが、これらのPFSとOSのHRの相関はρ=0.10と低かった。

図4

図5

結論

　切除不能進行・再発胃癌2nd-line治療例においてPFS/TTPやRR、DCRはOSの代替エンドポイントとして用いるには相関が乏しかった。現在進行中のRCTにおける個々のデータを用いた検討が必要である。

コメント

　本研究では、未だ標準的治療が確立されたとはいえない切除不能進行・再発胃癌の2nd-line治療について、今後の効果的な臨床試験の実施を見据え、近年の傾向をさぐるためにMeta-analysisによる解析が行われた。PFS/TTP、RR、DCRなどが、臨床試験の絶対的エンドポイントであるOSの代替となりうるか等の検証を目的とし、4つのRCTを含む56試験の研究結果をまとめて解析されたものと考える。得られたPFSやOSはそれなりに妥当であると思われるが、このlineにおける次期臨床試験計画に、OSの代替エンドポイントとしてPFS/TTP、RR、DCRなどを設定するまでの根拠は得られなかった。
　一般的に、大規模な臨床試験の実施はなかなか難しく、問題点を検証しにくいことから、現時点で存在する研究結果を網羅し、総括的な結論を導き出そうとする試みがMeta-analysisである。本来、heterogeneityのある、質の高い第III相のRCTを多数選ぶべきであるが、演者らが検索した結果、これに該当するRCTが4試験のみであったため、論文化されていない学会抄録レベルの報告も含めて解析された。そのため、演者らが満足する結果が得られなかった可能性がある。今後、同様の研究をする際には、演者らも述べているように、報告されている研究結果のみならず、個別の生データを蓄積し、解析するpooled analysisが必要と考える。

(レポート：山﨑 健太郎　監修・コメント：小松 嘉人)