SorafenibはRaf/MEK/ERKを標的とする経口マルチキナーゼ阻害剤で、VEGFRやPDGFRなどの血管新生や細胞増殖にかかわるシグナル伝達経路を阻害することにより、癌の増殖を抑えることが示されている⁴⁾。また、切除不能肝細胞癌 (HCC) において生存の有用性が認められており、保険承認されている唯一の分子標的薬である^{5, 6)}。
　一方、ErlotinibはEGFRのチロシンキナーゼを選択的に阻害する経口分子標的治療薬で、非小細胞肺癌や進行膵癌について承認されている^7-9)。また、切除不能HCCに対しては2つの単アーム第II相試験により、有効性・安全性が示されている^{10, 11)}。
　また、SorafenibとErlotinibの併用療法については、非小細胞肺癌において安全性・忍容性・有効性が示されている^12-15)。
　そこで今回、切除不能HCCの1st-line治療として、Sorafenib + Erlotinib併用療法とSorafenib単独療法の有効性・安全性を比較検討した。

　SEARCH試験は、切除不能HCCにおけるプラセボ対照二重盲検無作為化比較試験であり、欧州、北・南アメリカ、アジア太平洋地域の26ヵ国による国際共同研究である。
　対象はChild-Pugh分類A、ECOG PS 0/1の進行・再発HCC患者720例であり、Sorafenib (400mg bid) + placebo (150mg qd) 群と、Sorafenib (400mg bid) + Erlotinib (150mg qd) 群とに無作為に1:1に割り付けた。なお、主要評価項目はOS (overall survival) で、副次的評価項目はTTP (time to progression)、病勢コントロール率、安全性であった。統計学的仮説は期待OSの中央値を33%増加と設定し、検出率90%、片側α=0.025としたところ、521イベント達成が必要とされた。

　Sorafenib + placebo群に358例、Sorafenib + Erlotinib群に362例が割り付けられ、患者背景に偏りはなかった。なお、1日投与量においては両群間に差はみられなかったが、投与期間中央値はSorafenib + Erlotinib群で2.8ヵ月と、Sorafenib + placebo群の4.0ヵ月よりも短い傾向にあった。また、治療関連有害事象は、ざ瘡、皮疹/落屑、食欲不振、下痢、口内炎などにおいて、Sorafenib + Erlotinib群で高い傾向にあった。

　主要評価項目のOSは、Sorafenib + placebo群8.5ヵ月、Sorafenib + Erlotinib群9.5ヵ月で有意差は認められなかった (HR=0.929, 95%CI: 0.781-1.106, p=0.204)。

　また、副次評価項目であるTTPにおいてもSorafenib + placebo群4.0ヵ月、Sorafenib + Erlotinib群3.2ヵ月であり、有意差は認められなかった (HR=1.135, 95%CI: 0.944-1.366, p=0.91)。奏効率はそれぞれ4%、7%と有意差は認められなかったが、Sorafenib + Erlotinib群で良好な傾向であった。一方、病勢コントロール率はそれぞれ53%、44%と、Sorafenib + placebo群で有意に高かった (p=0.0104)。
　人種別の患者背景においては、アジア太平洋地域では年齢中央値が55歳と、その他の地域 (57〜64歳) に比べ若年傾向にあり、B型肝炎はそれぞれ74〜83%、16〜23%とアジア太平洋地域で多い傾向がみられた。なお、OS中央値については、アジア太平洋地域では7.4〜7.6ヵ月と、他の地域の8.5〜10.5ヵ月と比べ短い傾向がみられた。

　SEARCH試験においてSorafenibとErlotinibの併用療法は、Sorafenib単独療法に比べOS、TTPで有意な改善を示さなかった。
　奏効率はSorafenib + Erlotinib群で高い傾向にあったが、病勢コントロール率はSorafenib + placebo群で有意に高かった。また、1日投与量は両群で類似していたが、治療期間はSorafenib + Erlotinib群が短かった。両薬剤の安全性は既知のプロファイルと同様であったが、発生率はSorafenib + Erlotinib群で増加していた。
　本試験結果により、Sorafenib単独療法が現状の通り切除不能HCCの標準治療であることが確認された。なお、本試験におけるバイオマーカー、薬物動態による解析が進行中である。