背景と目的
20020408試験は、標準治療後の切除不能進行・再発大腸癌に対する3rd-lineとしてのPanitumumab単剤療法の有効性を検証した無作為化比較第III相試験であり、KRAS exon 2 (codon 12, 13) 野生型患者においてbest supportive care (BSC) と比較して有意なPFS (progression-free survival) の延長が示されている1,2)。また、その後の探索的なバイオマーカー解析により、KRAS exon 3 (codon 61)、NRAS exon 2,3変異の有無もPanitumumabの効果予測因子となる可能性が示されていた3)。今回、さらにKRAS , NRAS 遺伝子のexon 4 (codon 117, 146) に測定部位を広げて追加解析を行った。
対象と方法
20020408試験に登録されKRAS exon 2変異の評価が行われた患者を対象とし、次世代シークエンサー、サンガー法によるDNAシークエンシングならびにWAVE-based SURVEYOR Scan KitによりKRAS / NRAS exon 4を含むKRAS , NRAS 遺伝子変異の測定を行った。
結果
KRAS exon 2野生型患者243例のうち181例で追加の遺伝子変異測定が試みられた。KRAS exon 2野生型に占める各変異の割合は、KRAS exon 3変異4.8% (8/166例, 評価不能例を除く)、KRAS exon 4変異5% (9/180例)、NRAS exon 2変異4.2% (7/166例)、NRAS exon 3変異3.0% (5/168例)、NRAS exon 4変異1.1% (2/180例) であった。
RAS 野生型 (KRAS exon 2,3,4, NRAS exon 2,3,4の変異なし) でのPFSは、Panitumumab群で中央値14.1週、BSC群7.0週 (HR=0.36, 95% CI: 0.25-0.52, p<0.001) と有意な延長を認めたが、RAS 変異型 (KRAS, NRASいずれか変異あり) ではPanitumumab群7.4週、BSC群7.3週 (HR=0.97, 95% CI: 0.73-1.29) と有意差を認めなかった。
図1
図2
また、RAS 野生型とRAS 変異型におけるPFSのハザード比は、BSC群1.05、Panitumumab群0.35であり、RAS 変異は予後不良因子ではないと考えられた。なお、Panitumumab療法の奏効率は、RAS 野生型16.4%、RAS 変異型1.0% (KRAS exon 4変異例1例で奏効) であった。
図3
結論
KRAS exon 2,3,4、NRAS exon 2,3,4変異の有無はPanitumumab療法における効果予測因子であり、予後因子ではないことが示唆された。
コメント
20020408試験は、3rd-lineとしてのPanitumumab単剤療法の有効性を検証した無作為化比較第III相試験であり、KRAS 野生型患者においてBSCと比較して有意なPFSの延長が示されていた1,2)。また、前回3) の報告では、KRAS exon 3、NRAS exon 2, 3まで拡大し、遺伝子変異と有効性との関係を示した。今回の報告は、これまでに検討していないKRAS exon 4、NRAS exon 4まで拡大して検討している。すべてのRAS 野生型での検討では、PFSはPanitumumab群で中央値14.1週、BSC群7.0週となり、KRAS exon 2での解析より延長を認めた。また、RAS 野生型と変異型のsub解析によるハザードでは、Panitumumab群ではHRが0.35と有意な結果であり、BSC群ではその差は無いことから、RAS 変異は、予後予測因子ではなく、効果予測因子である可能性が示唆される。
ただしsub解析の結果であり、RAS 変異例はPanitumumab群が15例、BSC群が14例とごく少数例の解析であるので、その確実な検証のためには、これを割り付け因子とした前向きの臨床試験の実施が望ましいのは勿論のことであるが、今回の米国臨床腫瘍学会ではPRIME試験やPEAK試験においても同様な解析結果が公表されているため、各試験のsub解析を注意深くみていく必要はあるだろう。
(レポート：谷口 浩也 監修・コメント：小松 嘉人)
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